肇万研究札记：一文看懂玻尿酸注射针剂

截止2018年中国医美市场规模为1220亿元，且近年来市场增速维持在20%以上的高速增长水平，预计在2021年超越美国成为医美第一大市场。

医疗美容主要分为三大类：以双眼皮手术、隆鼻手术为代表的的整形外科手术；近年来热度较高的玻尿酸、瘦脸针为代表的微整形注射类项目；以热玛吉、热拉提为代表的光电仪器疗法等美容皮肤类项目。

微整形注射类项目中玻尿酸填充位列最受欢迎医美项目，玻尿酸注射是将玻尿酸以填充物的方式注入于真皮皱折凹陷或欲丰润的部位，如嘴唇、脸颊、鼻梁、下巴、疤痕等处，可达到立即性的除皱与改变容貌的效果。
由于玻尿酸填充手术有着手术时间段、术后效果立竿见影且无需恢复等优势，行业年复合增速超过25%，为当下医美行业发展最快的项目之一。

玻尿酸分大中小三种分子类型：

大分子玻尿酸质地最硬且代谢慢、存留时间长、适合塑性，比如用于眉弓、山根、隆鼻、以及下巴。

中分子玻尿酸质地略软，适合软组织填充以及一定的填充除皱。
比如额头、太阳穴、苹果肌、山根、唇部、下巴、鼻唇沟等位置。

小分子的玻尿酸一般用于精细的部位精雕，以及除皱。
非交联的小分子玻尿酸也被用来打水光针使用。
比如我们经常说的卧蚕部位、法令纹等位置。

原始形态的玻尿酸注射物本质上是一种以透明质酸为核心成分的真皮填充剂，是人体本身就有的成分。
自然的透明质酸分子链之间没有任何交集，展现的形态也是液态的，毫无塑形效果的，同时也会非常快地被吸收掉，我们所说的“水光针”就是以透明质酸为主要成分的注射剂，但可以在内容物中添加胶原蛋白、肉毒素以及PRP自体细胞等其他注射产品，比起玻尿酸的填充，它还多了其他的美容目的。
但小分子的水光针和有塑性效果的玻尿酸注射剂相比，交联程度低，维持皮肤状态的时间有限。

透明质酸在体内可以通过代谢途径被降解，正常的玻尿酸分子会在多种酶和氧化物的作用下分解成水和二氧化碳，容易扩散或被强酸强碱破坏，完全分解的时间根据其分子量和大小不同，分解时间在2-7天内不等，透明质酸的降解特性为透明质酸产品的安全使用提供了理论基础，想要玻尿酸在人体内维持的时间长一些且形成固态、达到支撑塑性效果，必须使用交联剂。

交联剂就像502胶水，让透明质酸分子360度紧密的粘合在一起，在交联剂的催化之下，透明质酸之间的分子链增长、分子量增大，从而提高其机械强度、黏弹性和抗降解性，同时减弱水溶性。
通常分子量越大、交联率越高的透明质酸，在体内维持的时间越长、塑形效果越好。
不同交联剂的使用将直接影响透明质酸的塑型能力、持久度等表现。

目前已知的交联剂有以下几种：BDDE（丁二醇缩水甘油醚），DVS（二乙烯基砜），ADH（乙二酸二酰肼 ），EDC(碳二亚胺），GMA（甲基丙烯酸缩水甘油酯）等。
目前业内工艺最成熟，最广泛使用的是BDDE和DVS两种，均为化学制剂，我国行业内基本上使用的都是BDDE的交联剂。

交联技术是实现透明质酸填充塑型效果和持久度差异的关键，也是不同厂家技术和产品力的核心差异，透明质酸的浓度、交联度、颗粒大小、硬度、凝聚性等差异在临床应用中都有所体现。
虽然交联剂本身是有一定毒副作用的，但在生产中添加量非常小，残留量约20ppm（100万分之20），且在厂家生产过程中有“洗脱”的步骤，就是将游离的、没有参与反应的交联剂清除出去，洗脱是否充分、残留的交联剂致敏率都属于厂家机密。

玻尿酸注射剂目前主要的技术难题为交联技术的开发和工业化生产，主要原因是在生产中需要在不改变透明质酸的三维分子结构的前提下稳定形成最小紧密交联、无毒副作用、且易于注射的针剂产品。
以瑞蓝和乔雅登为例：目前瑞蓝采用的是NASHA专利技术，而乔雅登采用的是Hylacross交联技术。

瑞蓝的NASHA专利技术源自瑞典Q-Med公司，生产原理是将经交联化处理后的玻尿酸，穿过大小不同的筛网，产生特定尺寸及形状的颗粒胶块。
瑞蓝玻尿酸产品的最大特征为呈颗粒状，且从瑞蓝1型到瑞蓝4型，玻尿酸的分子颗粒是逐渐增大的。
产品触感是一粒粒、有明显颗粒的感觉，注射进面部皮肤后初期的感觉会稍硬，瑞蓝的玻尿酸产品在清除面部细小皱纹方面并不出色，但在隆鼻、隆下巴等塑形上的表现是非常好的，特别是瑞蓝3型和4型是目前进行注射微雕的首选。

乔雅登玻尿酸则是采用了HYLACROSS生产技术，其制作流程是将交联化处理后的玻尿酸均匀混合不同尺寸及形状的凝胶颗粒，从而形成柔顺均匀的凝胶。
从外观上鉴别，乔雅登玻尿酸与瑞蓝玻尿酸明显不同，乔雅登玻尿酸触感像更加厚重的保湿面霜，与瑞蓝的技术相比延展性要优于瑞蓝，注射后不太容易出现硬块、结节等不良反应，且在最初的注射肌肉紧缩反应消除后，用手可以摸到玻尿酸分子的柔软弹性感觉。

但目前的技术下常规注射的玻尿酸会在注射后的半年左右效果就会减弱直至消失，正常的维持时间是不会多于12个月的，因此需要反复注射，消费者为了维持效果，通常每半年至一年会重新填充一次，玻尿酸注射类消费具有较高的消费频次，一般初次注射玻尿酸后，吸收较快，而后续注射后会相对拉长维持的时间，不少消费者总结出了注射的经验，例如在在第一次注射后的3-5个月左右及时补打少量，这样的维持效果比全部吸收后再重新补打的效果更好。

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（来源：肇万资产）